De rol van de bloed-retina barrière bij het ontstaan van macula oedeem
Verlies van functie van de bloed-retina barrière (BRB) en het resulterende macula oedeem zijn de belangrijkste oorzaken van visusverlies en blindheid bij oogziekten zoals diabetische retinopathie, leeftijdsgebonden macula degeneratie (LMD), retinitis pigmentosa en uveitis. Ondanks recente ontwikkelingen op dit gebied is er nog steeds een fundamenteel gebrek aan inzicht in de cellulaire mechanismen die ten grondslag liggen aan zowel de BRB in het normale oog, als in de dysfunctie bij ziekte omstandigheden. Inzichten die hard nodig zijn om nieuwe behandelingsstrategieën te kunnen ontwikkelen.
De BRB wordt gekenmerkt door een aantal gespecialiseerde eigenschappen die de integriteit van de barrière garanderen. De endotheelcellen die de binnenkant van vaten met een bloed-retina barrière bekleden bezitten goed ontwikkelde intracellulaire verbindingen, de tight junctions; hebben weinig transportblaasjes (vesicles) en uiterst selectieve transportmechanismen. Niet alleen endotheelcellen spelen een rol in het onderhouden van de barrière integriteit, maar cellen die om het bloedvat heen zitten als pericyten, astrocyten en microgliale cellen dragen ook bij aan het regelen en in stand houden van de barrièrefunctie. .
Wij hebben in voorgaand onderzoek aangetoond dat bij verlies van de BRB-functie in de retina van patiënten met diabetische retinopathie het endotheel-specifieke eiwit plasmalemma vesicle associated protein (PLVAP) aanwezig is in retinale vaten, terwijl het afwezig is in een intacte BRB. Eerder hebben we ook aangetoond dat PLVAP actief betrokken is bij BRB lekkage. Deze en andere bevindingen hebben geleid tot onze hypothese dat het PLVAP eiwit een cruciale rol speelt bij verlies van de BRB.
Publicaties:
Quantitative Assessment of the Apical and Basolateral Membrane Expression of VEGFR2 and NRP2 in VEGF-A-stimulated Cultured Human Umbilical Vein Endothelial Cells.
Histochem Cytochem (2022) 70(8):557-569.
Common pathways in dementia and diabetic retinopathy: understanding the mechanisms of diabetes-related cognitive decline.
Trends Endocrinol Metab (2022) 33:50-71.
(Een review naar de overeenkomsten van schade aan de BRB in patiënten met DR en de BBB in patiënten met diabetes en dementie)
Expression patterns of endothelial permeability pathways in the development of the blood-retinal barrier in mice.
FASEB J (2019) 33:5320-5333.
(Een gedetailleerde studie naar de ontwikkeling van de BRB in de muizenretina)
The role of plasmalemma vesicle-associated protein in pathological breakdown of blood–brain and blood–retinal barriers: potential novel therapeutic target for cerebral edema and diabetic macular edema.
Fluids and Barriers of the CNS (2018) 15:24.
(Een review over de rol van PLVAP in DME en hersenoedeem)
Molecular basis of the inner blood-retinal barrier and its breakdown in diabetic macular edema and other pathological conditions. Review.
Prog Retin Eye Res (2013) 34:19-48.
(Een uitgebreide review over de moleculaire mechanismen van de BRB)
Glucocorticoids exert differential effects on the endothelium in an in vitro model of the blood-retinal barrier.
Acta Ophthalmol (2019) 97:214-224.
(Er is nog weinig bekend over de werking van corticosteroiden bij diabetsch macula oedeem. In dit artikel beschrijven we een mogelijk mechanisme)
Spatial and temporal recruitment of the neurovascular unit during development of the mouse blood-retinal barrier.
Tissue and Cell (2018) 52:42-50.
(Er was nog weinig bekend over het ontstaan van de BRB gedurende embryonale ontwikkeling. Meer inzicht in het ontstaan van de BRB geeft ook meer kennis over mechanismen die de BRB kunnen verbreken bij bepaalde oogziekten)
TNFα-Induced Disruption of the Blood-Retinal Barrier In Vitro Is Regulated by Intracellular 3',5'-Cyclic Adenosine Monophosphate Levels.
Invest Ophthalmol Vis Sci (2017) 58:3496-3505.
(Hierin beschrijven we dat cyclisch AMP een belangrijke rol speelt bij het behouden van een goede BRB)
Plasmalemma Vesicle Associated Protein Has a Key Role in Blood-Retinal Barrier Loss.
Am J Pathol (2016) 186:1044-54.
(In dit artikel laten we zien dat remming van PLVAP vaatlekkage in vitro en in vivo kan voorkomen)
Molecular analysis of blood-retinal barrier loss in the Akimba mouse, a model of advanced diabetic retinopathy.
Exp Eye Res (2014) 122:123-31
(In dit artikel laten we zien dat de Akimba muis een goed model is voor DR en DME en dat de hoeveelheid PLVAP sterk gerelateerd is aan de mate van vaatlekkage in deze muizen)
A novel co-culture model of the blood-retinal barrier based on primary retinal endothelial cells, pericytes and astrocytes.
Exp Eye Res (2012) 96:181-90.
(Hierin beschrijven we een nieuw in vitro model van de BRB)
Altered expression of genes related to blood-retina barrier disruption in streptozotocin-induced diabetes.
Exp Eye Res (2009) 89:4-15.
(In deze studie hebben we onderzocht wat de invloed is van diabetes op de aanwezigheid van bepaalde eiwitten van de BRB)
Subsidie:
Diabetes Fonds Nederland Global Ophthalmology Award Program (GOAP) from Bayer Fondsen via UitZicht: EFSD/Boehringer Ingelheim European Research Programme in Microvascular Complications of Diabetes
(Research Award for I. Klaassen)
- Landelijke Stichting voor Blinden en Slechtzienden (LSBS)
- Stichting Macula Fonds
Andere fondsen:
- Rotterdamse Stichting Blindenbelangen
- Stichting tot Verbetering van het Lot der Blinden
- Stichting Blindenhulp
- Novartisfonds
